Thrombozytose

Die Thrombozytose ist eine sehr häufige, typischerweise im Sinne eines Zufallsbefundes nachgewiesene Laborabnormität, stellt aber keine Diagnose dar. Sie wird bei gut einem Drittel der intensivpflichtigen Patienten und einem Fünftel der Traumapatienten verzeichnet (1,2). Obwohl im ambulanten setting etwas weniger prävalent (3), hat sie als möglicher Hinweis auf ein zugrundeliegendes solides Malignom oder aber eine primär hämatologische Neoplasie einen hohen klinischen Stellenwert. Unter einer Thrombozytose versteht man einen Thrombozytenwert, der den oberen Normwert übersteigt (4). Eine einheitliche numerische Definition hingegen existiert nicht, dies nicht zuletzt aufgrund unterschiedlicher Analysegeräte und ungenügender Validierung der Normwerte. In der Literatur findet sich häufig ein oberer Grenzwert von 450G/1 (5, 6), wobei ein Wert unterhalb dieses cutoffs eine hämatologische Stammzellerkrankung nicht auszuschliessen vermag. Bei uns am Luzerner Kantonsspital kommt der obere Normwert mit 330G/1 deutlich tiefer zu liegen. In Anbetracht dessen erachten wir anstelle einer strikten numerischen Grenze die Zusammenschau aus Thrombozytenwert und klinischem Kontext («red Hags », siehe unten) als essentielle Grundlage für das Einleiten allfälliger weiterführender Abklärungen. 

Häufige Ursachen der Thrombozytose

Sekundäre (reaktive) Thrombozytose

Die Differentialdiagnose der Thrombozytose beinhaltet primäre sowie sekundäre (reaktive) Ursachen, wobei die reaktiven Ursachen über alle Altersgruppen hinweg deutlich überwiegen. In einer Serie von 732 medizinischen und chirurgischen Patienten waren 88% der Thrombozytosen (Thrombozyten > 500G/I) reaktiver Natur (4), ähnlich auch in einer Serie von 91 Patienten, in welcher 70% der Thrombozytosen (Thrombozyten > 600G/1) einer sekundären Ursache zugeordnet werden konnten (7). Etwas erstaunlich lässt auch das Ausmass der Thrombozytose keine klaren Schlüsse auf deren Ätiologie zu, so liess sich in einer Serie von 280 hospitalisierten Patienten mit extremer Thrombozytose (Thrombozyten > 1000G/1) bei ebenfalls 82% ein ursächlich reaktiver Prozess eruieren (11). Die häufigsten reaktiven Ursachen sind (4-7): Gewebetrauma inkl. vorausgehende Operationen, Infekte und (chronische) Entzündungen, Neoplasien, Eisenmangel und Hypo-/Asplenismus (siehe auch Tab. 1). Bei den meisten Patienten sind klinische Zeichen einer der Thrombozytose zugrundeliegenden systemischen Erkrankung vorhanden. Jedoch können auch subklinische Erkrankungen eine reaktive Thrombozytose triggern, wobei an dieser Stelle insbesondere auf okkulte solide Neoplasien hingewiesen werden soll. In einer gross angelegten prospektiven Kohortenstudie (Patienten der Grundversorgung 40Jahre) musste bei 11.6% resp. 6.2% der Männer und Frauen mit Thrombozytose im nachfolgenden Jahr die Diagnose eines soliden Tumors gestellt werden (was einem positiv prädiktiven Wert vergleichbar demjenigen einer Hyperkalzämie entspricht). Insbesondere Lungen- und kolorektale Karzinome wurden bei Patienten mit Thrombozytose überproportional häufig diagnostiziert, wobei über ein Drittel dieser Fälle nebst der Thrombozytose keine anderweitig relevanten Symptome aufwies. Auch weitere Daten (10) legen nahe, dass die Thrombozytose ein nicht zu unterschätzender Risikomarker für eine (okkulte) Neoplasie darstellt. Darüber hinaus wird postuliert, dass die Thrombozytose nicht nur als reines Epiphenomen zu betrachten ist, sondern das Tumorwachstum per se fördert und z.B. beim Ovarialkarzinom einen prognostisch ungünstigen Risikofaktor darstellt (12).

Primäre Thrombozytose

Die häufigste Ursache einer primären Thrombozytose ist die Essentielle Thrombozythämie (ET), welche sich häufig als isolierte Thrombozytose manifestiert. Die ET gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN), einer Gruppe von hämatologischen Stammzellerkrankungen, welche durch eine vermehrte Produktion reifer Blutzellen charakterisiert wird. Aus dieser Gruppe kann sowohl die Polyzythämia vera (PV, charakterisiert durch eine Polyglobulie), die Primäre Myelofibrose (PMF, charakterisiert durch Anämie, Splenomegalie und Nachweis unreifer Vorstufen im peripheren Blut [leukoerythroblastäres Blutbild]) wie auch die chronische myeloische Leukämie (CML, charakterisiert durch eine Leukozytose mit Linksverschiebung bis zum Blasten) ebenfalls mit einer Thrombozytose vergesellschaftet sein, meist liegen aber die zusätzlich charakteristischen diagnostischen Befunde der jeweiligen Erkrankung vor. Insbesondere bei älteren Patienten ist bei Nachweis einer Thrombozytose und gleichzeitiger Anämie (häufig makrozytär) differentialdiagnostisch an ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder aber ein overlap aus myelodysplastischem Syndrom und myeloproliferativer Neoplasie (ein sogenanntes MDS/MPN) zu denken, wobei der Blutausstrich wichtige diesbezügliche Hinweise liefert (dysplastische Veränderungen einer oder mehrerer Blutreihen sind häufig bereits im Blutausstrich zu sehen). Selten kann auch eine akute myeloische Leukämie mit einer Thrombozytose einhergehen. Die Ursachen der primären Thrombozytose sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die familiären Thrombozytosen sind sehr seltene, hereditäre Erkrankungen, welche bei auffälliger Familienanamnese in Betracht gezogen werden. 

Hinweise auf eine primäre Thrombozytose - «red flags»

Sowohl anhand des klinischen Kontexts wie auch begleitender Blutbildveränderungen lassen sich wichtige Hinweise auf eine primäre Thrombozytose identifizieren (hier «red flags» genannt, siehe Tab. 2). Diese werden im Folgenden etwas genauer beleuchtet: Ein äusserst bedeutsamer klinischer Hinweis sind thromboembolische und hämorrhagische Ereignisse. Patienten mit einer MPN zeigen paradoxerweise sowohl ein deutlich erhöhtes Thrombose- wie auch Blutungsrisiko. Gemäss verschiedenen Studien liegt bei Erstdiagnose bei 19-39% der PV-, bei 7-26% der ET- und bei 7-22% der PMF-Patienten ein thromboembolisches Ereignis vor. Mit einem Anteil von ca. 2/3 überwiegen die arteriellen gegenüber den venösen Ereignissen, wobei überwiegend die grossen Gefässe betroffen sind (zerebrale, koronare und periphere Gefässe, Häufigkeit in absteigender Reihenfolge) (14). Auf der venösen Seite ist die atypische Lokalisation (abdominal [Budd-Chiari-Syndrom, Pfortaderthrombosen, Mesenterialvenenthrombosen], Sinusvenen) charakteristisch, so lassen sich ca. 40% aller abdominalen Thrombosen auf eine MPN zurückführen (15). Ebenfalls ist multiplen simultanen sowie rezidivierenden und unprovozierten thromboembolischen Ereignissen eine erhöhte Aufmerksamkeit zu schenken. Das erhöhte Risiko für Hämorrhagien (Gesamtinzidenz schwerer Blutungen gut 5%) (14) wird zumindest teilweise auf ein erworbenes von Willebrand Syndrom zurückgeführt, wobei von einem Thrombozytose-bedingten selektiven Verlust hämostatisch sehr aktiver hochmolekularer von Willebrand Moleküle ausgegangen wird (9,15). Obwohl die Laborkonstellation eines erworbenen von Willebrand Syndromes ebenfalls bei reaktiver Thrombozytose verzeichnet werden kann, sind spontane Blutungen in diesem Kontext äusserst selten (9). Im Weiteren stellen B-Symptomatik, vasomotorische Symptome wie flushing, Kopf- oder atypische Thoraxschmerzen, Erythromelalgie (schmerzhafte, häufig brennende Sensationen und Rötung der Akren), Pruritus sowie eine Splenomegalie (kann sich klinisch als abdominaler Dyskomfort manifestieren) weitere klinische «red Hags» dar. Zu den laboranalytischen Hinweisen zählen: Nachweis von Blasten, ein leukoerythroblastäres Blutbild (kernhaltige Erythrozyten und myeloische Vorstufen im peripheren Blut) sowie der Nachweis dysplastischer Veränderungen im Blutausstrich.

Diagnostisches Vorgehen in der hausärztlichen Praxis

Ein einfacher, auf die Grundversorgung ausgelegter Algorithmus zur laboranalytischen Basisabklärung einer Thrombozytose ist in Abbildung 1 dargestellt. In einem ersten Schritt soll zum einen ein Blutbild mit manueller Blutbilddifferenzierung und laboranalytischen Basisabklärungen (CRP, allenfalls BSG; Ferritin und allenfalls löslicher Transferrinrezeptor) veranlasst werden und zum anderen eine Erörterung des klinischen Kontextes (siehe Tab. 1 und 2) erfolgen. Aufgrund der Möglichkeit einer paraneoplastischen Genese sollte insbesondere bei älteren Patienten Wert auf eine sorgfältige Anamnese hinsichtlich gastrointestinaler oder pulmonaler Beschwerden, Noxen und eine Familienanamnese erfolgen. Zudem ist eine klinische Untersuchung unerlässlich (Splenomegalie? Erythromelalgie?). Bei Rauchern empfehlen wir in diesem setting überdies niederschwellig eine pulmonale Bildgebung und bei Patienten > 50 Jahre eine Screening-Kolonoskopie. Nach Ausschluss einer Pseudothrombozytose (durch das Analysegerät fälschlicherweise als Thrombozyten erkannte Zellfragmente) erlauben diese einfachen Massnahmen auf der einen Seite die «red flags» zu erkennen und auf der anderen Seite ein breites Spektrum an Ursachen einer reaktiven Thrombozytose zu identifizieren. Bei Vorliegen von «red flags» ist eine weiterführende hämatologische Abklärung an-gezeigt. Im Falle eines Blastennachweises im Blutbild sollte diese bald erfolgen. Bei reaktiver Thrombozytose mit transientem Stimulus ist eine Blutbildverlaufskontrolle zur Bestätigung der Normalisierung der Thrombozytenzahl empfohlen. Ergeben die Abklärungen weder einen Hinweis auf eine reaktive Thrombozytose noch liegen «red flags» vor, empfehlen wir eine Verlaufskontrolle nach 2-3 Monaten und bei Thrombozytosepersistenz ebenfalls eine hämatologische Abklärung. 

Therapeutisches Management bei reaktiver Thrombozytose

Die Therapie einer reaktiven Thrombozytose besteht in erster Linie in der Behandlung der Grunderkrankung. Im Gegensatz zur breiten Anwendung bei Patienten mit MPN ist der Einsatz von Aspirin bei reaktiver Thrombozytose sehr umstritten. Es gibt weder kontrollierte klinische Studien noch Beobachtungsstudien, welche den Nutzen von Aspirin in diesem Kontext belegen. Die Thrombozytose per se scheint das Thromboserisiko nicht relevant zu erhöhen, gleichzeitig vorhandene prothrombogene Faktoren beeinflussen das Thromboserisiko jedoch durchaus (8, 9). In diesem Spannungsfeld empfehlen wir klar, von einem generellen Einsatz von Aspirin bei reaktiver Thrombozytose abzusehen. Ein allfälliger Behandlungsentscheid soll nur individualisiert unter Abwägung von Blutungs- und Thromboserisiko erfolgen. 

Take-Home Message

• Die Thrombozytose hat ein sehr breites Ursachenspektrum, wobei die überwiegende Mehrheit (um 70-80%) reaktiver Genese ist 
• Eine Thrombozytose kann einziges Zeichen einer zugrundeliegenden soliden Neoplasie sein (Paraneoplasie), so dass jeder Patient einer diesbezüglichen klinischen Evaluation unterzogen werden soll
• Klinischer Kontext und einfache laboranalytische Basisabklärungen (Blutbild mit Blutausstrich; CRP, allenfalls BSG; Ferritin, allenfalls lösli cher Transferrinrezeptor) helfen in der Unterscheidung reaktive vs. pri märe Thrombozytose
• Bei Hinweisen auf eine primäre Thrombozytose («red flags») soll eine hämatologische Abklärung veranlasst werden

Quelle: Der informierte @rzt

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